出品：科普中国
作者：傅立峰（中国科学院微生物研究所副研究员） 徐畅（中国科学院微生物研究所在读硕士）
监制：中国科普博览
秋天到了，气温开始下降，又到了感冒易发的季节。
流感病毒是引起感冒的常见病原体之一。从国家流感中心流感监测周报的数据（图1和2）可以看出，我国北方和南方都将进入流感感染的高峰期。
图1. 2021－2025 年度北方省份哨点医院报告的流感样病例（%）
（图片来源：国家流感中心流感监测周报第822期）
图2. 2021－2025 年度南方省份哨点医院报告的流感样病例（%）
（图片来源：国家流感中心流感监测周报第822期）
感染流感后，会有什么症状？
流感感染主要以发热、头痛、肌痛和全身不适起病，体温可达39 ~ 40℃，可有畏寒、寒战，多伴全身肌肉关节酸痛、乏力、食欲减退等全身症状，常有咽喉痛、干咳，可有鼻塞、流涕、胸骨后不适，颜面潮红，眼结膜充血等。
大多数流感患者可在症状发作1周内缓解。部分流感患者（尤其是幼儿、老年人、孕妇或具有某些基础疾病的患者），可能会出现流感相关呼吸系统和神经系统并发症，严重者会出现死亡。
呼吸系统的并发症包括肺炎（“白肺”）和急性支气管炎，甚至诱发哮喘发作。神经系统的并发症中脑炎和脑病最为常见，其中急性坏死性脑病被列为危重病例，是我国流感儿童重要的致死因素之一。
我们应该怎么办呢？
预防流感、降低流感相关重症和死亡负担的有效手段，就是打疫苗。
流感疫苗都有哪些种类？
要讲清楚流感疫苗的分类，要先明白流感病毒的分类。人群中主要流行的是甲型和乙型两种流感病毒，其中，甲型流感病毒包括H1N1和H3N2，乙型流感病毒包括Yamagata(BY)和Victoria(BV)两个系。
疫苗分为三价流感疫苗和四价流感疫苗。四价流感疫苗将以上四种病毒亚型全部包括，也就是说，它能抵抗H1N1、H3N2、BY和BV这四种流感病毒。而三价流感疫苗主要针对H1N1、H3N2和Victoria(BV)这三种。其中，三价之所以没有包括Yamagata(BY)病毒，是根据WHO全球流感监测和应对系统（即世界各地的国家流感中心和世卫组织合作中心网络）的监测结果来挑选决定的。自2020年新冠疫情发生后，全球基本没有BY流行。因此，目前的三价流感疫苗并未包括BY病毒。
按照疫苗制备的不同方式，流感疫苗还可以分为流感灭活疫苗、流感裂解疫苗、流感亚单位疫苗和流感减毒活疫苗。
图3. 流感病毒疫苗的发展历程
（图片来源：作者绘制）
疫苗种类如此之多，选择哪种效果最好？
1.流感灭活疫苗
流感灭活疫苗中含有完整的流感病毒颗粒，人群接种后会产生不良反应的比例高于其它几种，因此，目前我国并未批准使用此种疫苗。
最早的流感灭活疫苗是利用鸡胚，也就是健康鸡群产生的受精鸡蛋，来繁殖流感病毒，然后采用福尔马林或者甲醛将病毒灭活后制备而成的。
2.流感裂解疫苗（注射）
为了降低不良反应，研究人员在对鸡胚繁殖的流感病毒用甲醛灭活后，选用合适的裂解剂（如Triton X-100）将流感病毒的脂膜结构裂开，使病毒的内部成分露出来。这样做的目的是让疫苗中的病毒成分更加纯粹，减少可能引起不良反应的其他成分
在裂解后，研究人员会通过一种叫做超滤离心的过程，去除裂解剂、其它杂质蛋白与病毒核酸，只保留病毒中的关键部分，比如流感病毒血凝素（HA）蛋白、神经氨酸酶（NA）蛋白，以及部分核蛋白（NP）和基质蛋白（M）。这样制备而成的疫苗叫做流感裂解疫苗。
**流感裂解疫苗的好处是，它去除了病毒的大部分成分，所以相较于流感灭活疫苗，接种流感裂解疫苗后的不良反应较少，安全性更高。**同时，它保留了病毒的关键蛋白，这些蛋白能够刺激人体产生免疫反应，所以免疫原性也比较好，能够有效地帮助人体建立起对抗流感病毒的防御。
图4. 流感亚单位疫苗的研发流程
（图片来源：作者绘制）
流感亚单位疫苗（注射）
在裂解疫苗的基础上，研究人员通过蔗糖密度梯度离心法和分子筛分离的方法，进一步去除了流感病毒的核蛋白和基质蛋白，只保留了2个蛋白：流感病毒表面的血凝素和神经氨酸酶，以作为抗原。这样制备出来的疫苗就是流感亚单位疫苗。
流感亚单位疫苗较流感裂解疫苗工艺更加复杂，纯度更高，因此价格更高，安全性更高，不良反应低。
图5. 流感亚单位疫苗的研发流程
（图片来源：作者绘制）
4.流感减毒活疫苗（鼻喷）
减毒活流感疫苗的研发依赖于两种主供体病毒株（MDV）：A型流感病毒株A/Ann Arbor/6/60 (H2N2) （注：该命名方式指的是[型别/分离地点/毒株编号/分离年份（亚型）]）和B型流感病毒株B/Ann Arbor/1/66。
主供体病毒株的基因决定了流感减毒活疫苗的3个特征：毒力衰减（限制其反应原性和致病性）、温度敏感性（限制其在下呼吸道复制）和冷适应性（允许其在鼻咽部复制）。
也就是说，这种流感减毒活疫苗只在温度较低的（31-33℃）鼻腔黏膜部位复制，进而产生黏膜免疫，而在37℃左右的部位（如肺部）则几乎不会复制。而且，鼻喷流感减毒活疫苗还能激发人体三重免疫应答，除有效抵御疫苗株病毒外，还可以对其它亚型流感病毒产生交叉免疫。
图6. 流感减毒活疫苗基因重配示意图
（图片来源：作者绘制）
每年的流感不同，疫苗为何能够提前研发？
每年，世界卫生组织（WHO）都会监测和预测即将流行的流感病毒：通过分析世界各地的流感病毒样本，挑选出最有可能在下一季流行的病毒株。
对今年的流感疫苗组分感兴趣的读者可以到世卫组织官网看他们宣布的《2024-2025年北半球流感季节推荐流感疫苗组分》。
图：世卫组织宣布2024-2025年北半球流感季节推荐流感疫苗组分
（图片来源：世卫组织官网）
对于流感裂解疫苗和流感亚单位疫苗，研究人员选取与世卫组织预测的流感病毒株相同或者相似的毒株作为疫苗生产用的病毒种子。
对于流感减毒活疫苗，研究人员在拿到这些预测信息后，就会利用一种叫做“经典重配”的技术，将主供体病毒株（MDV）的一部分基因，和预测会流行的流感病毒的两个关键基因片段（血凝素HA和神经氨酸酶NA）进行重组。从而就能制造出一种新的疫苗，包含当年最有可能流行的流感病毒的关键特征。
所以，尽管每年的流感病毒都有所不同，但通过世界卫生组织的监测和研究人员的提前准备，疫苗就能够被提前研发出来，以应对即将到来的流感季节。
什么时机接种流感疫苗，效果会更好呢？
尽管每个人接种疫苗后的反应存在个体差异，但根据研究表明：
人体在接种流感裂解疫苗和亚单位疫苗2-4周后抗体可达到保护性水平，1个月后疫苗诱导的抗体水平达到高峰，3个月左右后开始下降，保护作用一般可以维持6-8个月。因此，一般建议在10月底前完成接种。
而在接种流感减毒活疫苗后最快3天可以产生IgA抗体。另外，6月龄-8岁：第一次打流感疫苗需2剂，间隔≥4周；以前打过，只需1剂；9岁及以上孩子和成年人：每年接种1剂。
未来，通用流感疫苗有望问世
除了流感裂解疫苗、流感亚单位疫苗和流感减毒活疫苗这3种国内已上市的流感疫苗外，目前，还有其它多种基于新技术的流感疫苗正在研发中，比如流感重组亚单位疫苗、流感mRNA疫苗、基于反向遗传学或者基因编辑技术的流感病毒疫苗等。研发通用流感疫苗是目前的主要趋势。也就是说，未来，我们也许可以接种对任何感染人类的流感毒株都有效的疫苗。期待那一天的到来！
参考文献：
1. 国家流感中心流感监测周报第822期
2. 中国流感疫苗预防接种技术指南（2023-2024）
3. 鼻喷流感减毒活疫苗与人体自然免疫 生物制品圈
4. 下一代流感减毒活疫苗平台 生物制品圈
5. 医防大咖谈流感 | 舒跃龙：创新不停滞，流感疫苗研究进展 新华网
6. 钱素云教授：解读儿童流感相关性脑病——不容忽视的并发症 呼吸届
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