胃癌，作为全球范围内发病率较高的恶性肿瘤之一，其发病机制一直是医学研究的热点。近年来，越来越多的研究表明，幽门螺杆菌感染与胃癌的发生密切相关。然而，关于幽门螺杆菌如何诱发胃癌，以及即使根除后为何仍有可能发生胃癌的问题，科学界尚未完全阐明。为此，陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）的杨仕明和肖煜峰领衔的研究团队，致力于深入探索幽门螺杆菌诱发胃癌的机制，特别是“hit-and-run”假说。该假说认为，幽门螺杆菌感染后，即使后来被根除，其在感染期间对宿主细胞造成的某些损伤或引发的某些变化可能会持续存在，从而继续推动胃癌的发展。
研究过程与发现
研究团队首先将目光聚焦于N6-甲基腺苷（m6A），这是一种重要的mRNA表观遗传学修饰，能调控mRNA的稳定性、翻译和剪接等过程，与癌症的发生发展密切相关。通过对胃癌组织样本的分析，研究人员发现毒力因子CagA（幽门螺杆菌中最主要的致癌因子之一）阳性的胃癌样本中，mRNA的m6A水平显著降低。同时，幽门螺杆菌感染实验也显示，产生CagA的幽门螺杆菌感染的细胞中，m6A水平同样降低。
进一步的研究发现，在CagA阳性胃癌中，FTO（一种能够去除mRNA中特定修饰m6A的酶）的表达量很高，并且这种高表达与患者的不良预后有关。具体机制是CagA激活了ERK信号通路（细胞内重要的信号传递途径，参与调控细胞的生长、分化、存活、凋亡等多种生物学过程），这条通路进而促进了FTO的表达。FTO去除mRNA上的m6A修饰后，导致某些基因的表达增加，这些基因的增加促进了胃癌细胞的迁移和侵袭能力。因此，FTO在CagA阳性胃癌中起到了促进肿瘤进展的作用。
为了验证这一机制，研究团队进行了多项实验，包括细胞实验、人类数据库分析以及小鼠模型实验。他们发现，CagA阳性的胃癌组织中FTO的表达水平显著更高，且FTO的mRNA水平与淋巴结转移、远处转移和肿瘤分期等主要临床病理特征之间存在相关性。此外，研究发现FTO高表达的患者生存率更低，这表明FTO可能是胃癌治疗的一个潜在靶点。
研究还发现，即使根除幽门螺杆菌，也无法逆转FTO和HBEGF的水平升高。这表明，幽门螺杆菌感染引发的表观遗传学变化具有持久性，即使清除幽门螺杆菌，其致癌效应仍可能持续存在。
在明确了以上的作用机制后，研究团队进一步探索了潜在的治疗策略。他们将已经获得美国FDA批准的非甾体抗炎药、FTO抑制剂甲氯芬那酸与抗生素联用，结果显示，m6A水平被提升，HBEGF（与肿瘤的进展、侵袭和转移能力有关，高表达的HBEGF可能促进癌细胞的生长和扩散）的表达被抑制，胃癌细胞的迁移和侵袭能力也被削弱。这表明，甲氯芬那酸与抗生素的联合使用可以对抗CagA阳性胃癌，为患者提供一个新的治疗选择。
未来展望
杨仕明/肖煜峰团队的这项研究为理解幽门螺杆菌与胃癌的关系提供了新的视角，也为胃癌的预防和治疗提供了新的思路。此外，鉴于幽门螺杆菌感染的普遍性，优化预防策略，如早期筛查和根除治疗，对于降低胃癌发病率同样具有现实意义。
随着对幽门螺杆菌与胃癌关系认识的深入，我们有望在未来开发出更有效的方法来预防和治疗这一致命的疾病。杨仕明/肖煜峰团队的这项研究，无疑为这一目标迈出了重要的一步。未来，我们期待更多的研究能够进一步揭示幽门螺杆菌的致癌机制，为胃癌的防治提供更加坚实的科学基础。
参考文献：
HeB，Hu Y，Wu Y，et al.Helicobacter pylori CagA elevates FTO to induce gastric cancerprogression via a “hit-and-run”paradigm.Cancer Communications（2025）.doi:10.1002/cac2.70004
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