身体一生都在积累突变，这会是衰老的原因吗？

想象一下你的身体，这是由一个个发生了成千上万次基因突变的细胞嵌合而成的集合，这些突变在一生中积累起来，许多都是无害的，当然也有一些是有害的，但还有一些可能对你有好处。

撰文 | Amber Dance

翻译 | XZ

来源 | Knowable Magazine

人到中年，人就变成了复杂的细胞嵌合体，这些细胞大部分是相同的，但并非完全相同。丨图片来源：Knowable Magazine

当精子与卵子邂逅形成受精卵，生命就从此刻开始了；此后，融合父母基因的受精卵进行基因复制和细胞分裂，慢慢形成现在的“你”。然而，“危险”也在此刻悄然而至，即在基因复制的过程中出现的错误开始累积。

“基因组中错误积累的过程将伴随你的一生。”英国维康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的癌症生物学家 Phil H. Jones 说。

很早以前，科学家们就知道基因复制系统偶尔会出现问题——癌症往往就是这样产生的，但受于当时的技术限制，人们并不清楚哪种基因出现异常与癌症强相关。直到最近几年，基因测序技术逐渐成熟，这层“面纱”也慢慢被揭开了——我们体内充满错误。每个人都是由细胞拼接成的巨型“马赛克”（mosaic，译者注：指基因嵌合现象），绝大多数的细胞都是相同的，但细节上又不一样。

从理论上讲，人体所有细胞的基因都来源于同一套基因组，按理说应该是相同的，但事实并不如此。细胞的基因组可能在某个位点仅相差一个“遗传字母”（译者注：这里指碱基，即嘌呤和嘧啶的衍生物，是核酸、核苷、核苷酸的成分），而在另一个位置丢失了较大的染色体片段。马萨诸塞大学医学院的分子生物学家Michael Lodato估计，人到中年时，每个细胞可能大约有一千个遗传错误。

即使细胞的DNA复制机制非常准确，而且细胞具有出色的修复机制，但这些突变（无论是在血液，皮肤还是大脑中）依然会累积。成年人的身体包含大约30万亿个细胞，每秒约有400万个细胞在分裂，随着时间的推移，即使是出错率极低的基因，其出错的风险也会逐渐积累。（在产生卵子和精子的细胞中，错误要少得多；身体似乎花费了更多的精力来防止生殖组织出现突变，以便将原始DNA传递给后代。）

“一个小小的奇迹是，我们都过着正常的生活。”Jones说道。

含有突变的细胞占据了某个组织，并不一定意味着会引发疾病。促进细胞克隆扩增的突变可能是危险的致癌因素，但也可能是中性的，甚至是有益的，这些突变能够维持组织的完整性，并不会促进癌症发生。丨图片来源：A. Herms & P. H. Jones /AR CANCER BIOLOGY 2023, Knowable Magazine

目前，科学家们仍处于调查这些突变的原因和后果的早期阶段。美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）正在投资1.4亿美元对这些基因进行分类，而美国国立精神卫生研究院（National Institute of Mental Health）在研究大脑突变方面已经投入了数千万美元。虽然大部分突变都是无害的，但也有些突变对癌症和神经系统疾病有影响；甚至，一些研究人员怀疑，一生中随机出现的基因组错误可能是衰老过程的主要原因。

“我们知道这些事情还不到十年，感觉就像发现了一个新大陆，”Jones说，“我们甚至还没有触及它们内涵的表面。”

从开始就充满疑问

自20世纪50年代发现DNA结构以来，科学家们一直怀疑，非生殖或体细胞组织中积累的基因突变可能有助于解释疾病和衰老。直到1970年代，研究人员才了解到一小部分细胞中促进生长的突变是癌症的起源。

“当时人们的假设是，这种事件发生的频率非常非常低。”阿尔伯特・爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）的遗传学家Jan Vijg说。

然而当时检测和研究这种突变是非常困难的，常规的DNA测序要从大量细胞中提取出遗传物质，只能揭示最常见的基因突变，而部分罕见的基因突变无法检测。斯坦福大学的干细胞生物学家Siddhartha Jaiswal说，这种情况在2008年左右开始发生变化。新技术非常灵敏，可以发现很小一部分细胞（甚至是单个细胞）中存在的突变。

在2010年代初，Jaiswal对突变如何在人体血液细胞中积累导致血癌发生产生了浓厚的兴趣。他和同事从17000多人的血液样本中发现了如下规律：与癌症相关的突变在40岁以下的人中很罕见，但随着年龄的增长，其数量会越来越多；尤其是在70岁之后，血细胞中携带突变的细胞占10%或更多**[1]**。此外，团队还发现，存在突变的细胞在基因上往往是相同的，属于克隆体。Jaiswal认为，这可能是人体数千个造血干细胞中的某个细胞发生了突变，使其在生长和分裂方面的能力更强；几十年后，这类突变的细胞开始淘汰正常的干细胞，从而产生大量的突变克隆体。

毫无疑问，这些突变细胞的累积与血癌的出现存在密切的联系；它们也与心脏病、中风和任何原因导致的死亡风险增加有关，可能是因为它们促进了炎症。但出乎意料的是，这类患者患阿尔茨海默病的风险降低了三分之一**[2]。Jaiswal在2023年的《医学年鉴》（Annual Review of Medicine）合著了一篇关于血细胞克隆对健康影响的文章，他推测这些克隆细胞可能更擅长填充脑组织或清除有毒蛋白质[13]**。

Jaiswal和同事们在推进他们2014年血液细胞突变的研究时，维康桑格研究所的研究人员开始研究其他组织的突变，从眼部皮肤开始。随着年龄的增长，有些人会出现眼皮下垂，需要通过手术切除一些皮肤来修复。研究人员从四个人身上获得了皮肤组织，并切割出直径1到2毫米的圆形部分进行基因测序。“结果令人惊讶，”维康桑格研究所的遗传学家Inigo Martincorena说道。虽然这些患者没有皮肤癌，但他们的皮肤上充斥着成千上万的突变细胞，其中有五分之一到三分之一的细胞含有与癌症相关的突变[4]。

没有患皮肤癌的人的皮肤细胞有如此多的突变，这一发现引起了轰动。科罗拉多大学安舒茨医学院的癌症生物学家James DeGregori就说：“我大受震撼。”

随后，研究人员陆续在包括食道[5]、膀胱[6]和结肠等组织中发现了相同的突变细胞群。例如结肠隐窝，结肠黏膜表面的微小凹陷结构，它们是肠道吸收和分泌功能的重要组成部分；每个人大约有1000万个这样的隐窝，每个隐窝中大约有2000个细胞，所有这些细胞都是由这个隐窝中的少数干细胞产生的。在一项对42个人的2000多个隐窝的研究中，研究人员在50多岁人群的隐窝基因中发现了数百种变异[7]。在该年龄组中，大约1%的正常隐窝含有与癌症相关的突变，其中一些突变可以抑制附近细胞的增殖[8]，使突变细胞更快地占据隐窝[9]。单凭这一点还不足以引发结直肠癌，但在极少数情况下，细胞可以获得额外的致癌突变，溢出隐窝边界并导致恶性肿瘤形成。

结肠内部包含许多隐窝或凹陷结构，每个隐窝内都充满了细胞。这些结构使结肠成为研究突变克隆进化的理想场所。丨图片来源：Josluis /stock.adobe.com

Jones表示，“细胞突变似乎存在每个器官中，并将身体视为一种进化的战场”。随着细胞积累突变，它们的生长和分裂能力可能会增强（或减弱）。随着时间的推移，一些繁殖能力更强的细胞会取代其他细胞，形成庞大的克隆群。

不过，DeGregori指出，“即使我们的身体各处都存在突变，但我们的身体并没有乱套。”他认为，我们的组织一定有某种机制来阻止克隆细胞发展成癌细胞，并不是所有的突变细胞不断分裂形成细胞群后就意味着会形成恶性肿瘤。如Jones和一位合著者在2023年《癌症生物学年度综述》（Annual Review of Cancer Biology）中所描述的那样，在小鼠体内，过度增殖的突变克隆恢复到了正常生长[10]。

此外，Jones和同事还在人类食道中找到了一个机体自我保护的例子。人到中年时，许多食道细胞克隆体（由单个干细胞通过正常细胞分裂而形成的细胞群落）会发生突变，破坏一种名为NOTCH1的基因[11]。这不会影响食道移动食物的能力，但癌症似乎需要NOTCH1才能生长。尽管有害的突变可能会在食管细胞中积累，但如果NOTCH1缺失，这些突变细胞似乎不太可能成为肿瘤。

换句话说，基因突变有好的，也有坏的，或者是中性的。幸运的是，往往好的或者中性的突变占据上风。

随着人们年龄的增长，突变克隆的大小会增加。每个方图代表受试者一平方厘米的食道组织。最年轻的受试者（上图）是一位中度吸烟者；另外两位则是非吸烟者。每个圆圈的大小和颜色代表一个携带特定基因突变的克隆。有时，克隆中包含多个突变，即圆圈会重叠。一些基因的突变，如TP53（橙色），会促进癌症的发生，而其他基因的突变，如NOTCH1（紫色），则抑制癌症的发生。丨图片来源：I.Matrincorena Et al/Science2018, Knowable Magazine

大脑也无法避免

由于食管、结肠和血液的细胞不断分裂，因此在DNA复制过程中出错的风险一直存在。但大脑中的神经元在出生前或出生后不久就停止分裂，因此科学家最初认为它们在基因上会保持原始的状态。波士顿儿童医院神经遗传学家Christopher Walsh如是说。

然而，有研究表明，生命中积累的突变可能会导致大脑出现问题。早在2004年，研究人员就报道了一名患有阿尔茨海默病的患者，其大脑中有一些细胞发生了突变[12]，并且这种突变是新的，不是从父母任何一方遗传而来。

Lodato表示，这也说明大脑中的细胞也是会发生突变的。突变可能发生在发育早期，即在大脑发育完成和细胞停止分裂之前；或者在成熟的脑细胞中，DNA可能会受到损伤，无法正常修复，从而产生突变。

到2012年，人们对非遗传性大脑突变（也称为体细胞突变）的研究逐渐升温。时任美国国立精神卫生研究院院长的Thomas Insel提出，这类突变可能是许多精神疾病发生的前提[13]，也许可以解释当前神经系统疾病中一个长期存在的谜题：为什么同卵双胞胎通常不会有相同的精神疾病（例如，如果双胞胎中的一人患上精神分裂症，另一人只有大约50%的几率患同样的病）。

神经科学家Mike McConnell表示，“嵌合现象（mosaicism；译者注：机体内含有两套或多套不同的DNA，这种现象可能是由于某些特殊的生物学过程，如受精卵分裂后形成的双胞胎重新融合，或者在胚胎发育过程中某些细胞的基因发生突变）提供了一个非常有说服力的答案。”他目前是伦诺克斯-加斯托综合征基金会（Lennox-Gastaut Syndrome Foundation）的科学主任，该基金会是一个支持家庭和研究严重类型癫痫的非营利组织。

从2010年代初开始，McConnell、Walsh、Lodato等人开始对死者大脑中的大大小小的突变进行分类。他们统计了单个基因、多个基因或整个染色体的缺失和重复情况[14]，其中发现整个染色体片段的基因组转移到了新的位置。在一位50岁死者大脑的样本中，他们发现其每个神经细胞的遗传密码出现1000个或更多的单碱基突变[15]。Walsh回忆说，这个发现“在我们看来完全不可能，我们怀疑自己。”

面对如此惊人的结果，研究人员进行了进一步调查。通过观察15名从4个月到82岁之间逝者的159个神经元，他们发现突变的数量随着年龄的增长而增加，这表明错误随着时间的推移而积累[16]，大脑就像身体的其他部位一样。“大脑是一种深层次的‘马赛克’。”

为了进一步探索这种嵌合现象，美国国立精神卫生研究院从2015年到2019年资助了一系列项目，样本大多从1000多名神经典型者或患有图雷特综合征、自闭症谱系障碍等疾病的人采集的。

共同领导该项目的McConnell说，单碱基突变最为常见。研究人员积累了超过 400TB 的 DNA 序列和其他数据，并开发了分析工具，创建了一个强大的平台，为下一轮大脑嵌合现象研究奠定基础。通过这项工作和其他研究，科学家们将大脑嵌合现象与包括自闭症、癫痫和精神分裂症在内的神经系统疾病联系起来。

在Lodato的实验室里，研究生Cesar Bautista Sotelo和Sushmita Nayak正在研究积累的突变是如何导致肌萎缩性侧索硬化症[ALS，俗称渐冻症，也被称为卢伽雷氏症（Lou Gehrig’s disease）]。遗传学家只能在大约10%的非遗传性病例中识别出已知的突变[17]，但是关于嵌合现象的新数据表明，更多的人可能在他们的大脑或脊髓中有ALS基因突变，即使他们身体的其他部位没有。

这很重要，因为科学家们正在研究针对ALS的基因疗法[18]，该病涉及40多个基因，这些基因一旦发生突变，就会导致ALS。2023年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个此类治疗方法，该方法可以关闭一种常见的突变ALS基因。因此，对于接受这种治疗的患者，他们需要知道自己的突变。

因此，Nayak说：“我们强烈主张改变目前诊断ALS的做法。”除了检查血液样本中的 DNA 外，还需要检查唾液、头发或皮肤等其他组织中是否存在ALS基因突变，以防在细胞发育过程中出现基因突变。这些细胞虽然不会产生血液，但也参与其他生理活动。

衰老的线索

目前，嵌合现象对健康的影响大多过于模糊，尤其是在血细胞克隆这样的病例中。Jaiswal说，“我们并不真的主张人们为此担忧。在目前这个阶段，没有理由对健康人进行检测。”

但许多科学家认为，这些发现为一个长期存在的理论提供了证据：人一生中发生的突变可能与衰老相关**[19]**。Martincorena和同事在2022年的一项研究中对该理论进行了测试。他们认为，如果突变的积累导致了衰老，那么像老鼠这样的短命动物应该更快地积累突变，而像人这样的长寿物种应该更慢地积累突变，这可能是由于我们有更好的修复机制。

为了研究这个想法，研究人员开始了为期五年的探索。他们研究了8个人和动物的结肠隐窝样本，包括19只大鼠和小鼠；家畜15只，猫、狗、牛、兔等；还有14种其他动物，包括老虎、狐猴、海豚和裸鼹鼠，其中裸鼹鼠以其30多年的超长寿命而闻名。结果正如预测的那样，物种的寿命越长，其突变率就越低[20]。

研究人员分析了多种动物的结肠隐窝，寿命较长的物种突变率低，如人；寿命短的突变率高，如老鼠，这与一个长期存在的理论一致，即体细胞突变与衰老有关。丨图片来源：A. Cagan et al/Nature 2022, Knowable Magazine

“这并不表明体细胞突变导致衰老，但它们至少起到一定作用，这种可能性与理论一致。” Martincorena说。这里有两个因素在起作用：累积的突变导致寿命缩短，但缩短的寿命使得突变保护不那么关键，因此寿命较短的物种在 DNA 修复上的投入较少。

突变可能导致衰老的想法是诱人的，因为这暗示着如果能消除这些突变，或许就能找到“青春之泉”。Bautista Sotelo说：“如果明天我找到了阻止这些突变积累的方法，我想我会变成一个超级富翁。”目前，至少有一家生物技术初创公司——位于纽约市的Matter Bio，已筹集资金，旨在修复人类基因组。但这种计划是否能在广泛的细胞中实现是另一回事，“我不认为能彻底消除这些突变，”DeGregori说。

突变的故事远未结束，“根据我们目前所取得的发现，这段旅程才刚刚开始，”Martincorena 说，“我预计在接下来的几年里会有很多惊喜。”

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