人工智能助力帕金森病治疗与药物研发范式革新

郁金泰

帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二常见的神经退行性疾病，其不仅表现为运动功能障碍，还可能波及睡眠、情绪和认知等多个方面，严重影响患者的生活质量，并可能导致严重残疾。目前，帕金森病的治疗主要依赖于多巴胺替代疗法和深部脑刺激等对症治疗手段。但随着疾病进展，对症治疗方法对帕金森病的运动症状（震颤、运动迟缓、强直等）的获益逐渐减少，使得病程管理愈发困难。幸运的是，随着科研的持续深入和新技术的涌现，帕金森病的治疗正迎来新的希望之光。

█ 帕金森病治疗新进展 █

根据https://clinicaltrials.gov/网站显示，目前有100多项临床试验正在探索帕金森病的候选疗法。在这些注册的试验中，其中55%关注症状治疗，45%致力于疾病修饰治疗。这些新型治疗方法中，有些结果令人欢欣鼓舞。

在治疗帕金森病症状的候选药物中，IPX203作为一种新型缓释左旋多巴-卡比多巴口服制剂，采用胃滞留胶囊形式给药，已被证实能够延长左旋多巴的吸收时间，有效改善了左旋多巴血浆半衰期短的问题。ND0612则是一种液体左旋多巴-卡比多巴制剂，通过皮下给药方式，在给药24 h后能维持稳定的左旋多巴和卡比多巴血浆水平，从而提升“开”时间和缓解异动症的疗效（开关现象是帕金森病患者长期服用左旋多巴类药物后出现的药效波动现象：“开”是指在未加用任何相关治疗的情况下，突然出现活动正常，肢体僵硬消失，活动自如；“关”是指突然出现的肢体僵直，运动不能）。Tavapadon作为新型多巴胺激动剂，在Ⅲ期试验中显示出可以增加1.1 h无异动症的“开”时间。mesdopetam作为新型多巴胺D3受体拮抗剂，2023年的一项Ⅱb期研究显示，该药物显著减少异动症，同时不影响正常运动功能。针对非运动症状，ampreloxetine作为选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，已在有直立性低血压的帕金森病患者中进行了测试。vortioxetine则是一种新型5-羟色胺再摄取抑制剂，已证明能够改善帕金森病患者的抑郁症状和认知功能。这些药物的研发和应用，为帕金森病患者带来了更多的治疗选择和希望。

在探索疾病修饰疗法的候选药物中，针对α-突触核蛋白的靶向疗法仍是研究的重点。在帕金森病的病理过程中，单体α-突触核蛋白倾向于错误折叠并聚集成寡聚体，最终形成更大纤维结构。这些聚集的纤维在神经元中异常聚集，导致神经元的死亡。错误折叠蛋白的聚集和传播被认为是帕金森病的主要病理基础之一。一旦启动，就会通过类似朊病毒的机制逐渐影响大脑的多个区域。针对早期帕金森病患者的两项大规模临床试验中，靶向α-突触核蛋白的单克隆抗体治疗显示出积极效果。prasinezumab可结合聚集的α-突触核蛋白并抑制其在细胞间的传播。2024年4月15日发表在Nature Medicine上的一项研究指出，prasinezumab在减缓帕金森病运动功能恶化方面的效果可能具有长期持续性。对于早期帕金森病患者而言，使用prasinezumab治疗能够显著减缓运动功能恶化的速度，甚至可能逆转病情的进展。在为期4年的治疗中，prasinezumab将运动功能恶化的速度延缓了40%以上，并对影响患者日常生活的运动症状产生了明显的改善效果。至于cinpanemab（BIIB054），它能够结合α-突触核蛋白的N端1-10残基，并且对聚集α-突触核蛋白的亲和力比单体α-突触核蛋白高出800倍。在临床前研究中，cinpanemab已被证明能够抑制α-突触核蛋白在细胞实验中的传播，并在小鼠模型中减少病理和运动缺陷。然而，cinpanemab在Ⅱ期临床试验中未能达到其主要终点。其他几项靶向α-突触核蛋白的试验已经启动或正在进行。minzasolmin与α-突触核蛋白C端结构域相互作用，并已优化为可以口服且可进入脑内的小分子；buntanetap是一种口服生物可利用的小分子，抑制编码淀粉样前体蛋白、tau、α-突触核蛋白和其他神经毒性聚集蛋白的mRNA的翻译；anle138b是一种通用的蛋白质聚集抑制剂，已显示出在体外阻断朊病毒蛋白和α-突触核蛋白的病理聚集等，期待这些候选药物能取得良好的临床结果。

█ 人工智能重构帕金森病药物研发范式 █

在帕金森病治疗领域，疾病修饰治疗的开发仍面临严峻挑战。尽管百余项临床试验持续推进，却尚未诞生能真正延缓疾病进展的获批药物。传统药物研发模式遭遇瓶颈：面对百万量级的化合物库，依赖基础实验的“试错式”筛选不仅耗时费力且成本高昂，成功率更是不足0.01%。这一困境在神经退行性疾病领域尤为突出，因血脑屏障穿透、靶点复杂性等特殊要求，使得帕金森病治疗药物研发成为药物发现领域的“珠峰”。然而，人工智能技术正为这一攻坚战注入变革性动力。通过深度学习构建的分子相互作用预测模型，能够帮助精准识别化合物结合域，将初筛效率提升千倍量级。

剑桥大学研究人员在Nature Chemical Biology发表的一项研究开发了一种机器学习方法，在包含数百万种化合物的化学库中进行筛选，从而识别能够和α-突触核蛋白聚集体结合并阻止其进一步聚集的小分子。随后，团队对排名靠前的几种化合物进行了测试，从中选出最具潜力的α-突触核蛋白聚集体抑制剂；再将从这些实验检测中获取的信息以迭代方式反馈到机器学习模型中。这样经过几次迭代后，就能确定具有明显抑制作用的化合物。利用人工智能技术，研究人员能够将初始筛选过程加快10倍，并将成本降低至原来的千分之一，这可能意味着帕金森病的潜在治疗方法可以更快地到达患者手中。

近期，笔者团队发表于《科学》的研究首先通过大规模人群的全基因组关联分析，率先发现了未知功能新基因FAM171A2是帕金森病的风险基因。在明确FAM171A2和病理性α-突触核蛋白结合是导致帕金森病发生发展的关键后，团队运用人工智能辅助的蛋白结构预测技术，确定了FAM171A2与病理性α-突触核蛋白结合的关键位点。随后，基于人工智能辅助的虚拟筛选技术，从7000余种小分子化合物中成功找到了一种小分子，可有效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突触核蛋白结合，并抑制多巴胺能神经元对该致病蛋白纤维的摄取。这一发现为帕金森病的治疗提供了新的视角和潜在的治疗靶点。

█ 展望 █

人工智能不仅在帕金森病的药物研发中扮演着关键角色，同时也为该病的诊断和治疗带来了创新突破。例如，通过视频分析技术来捕捉患者的运动功能，从而提升帕金森病评估的效率与精准度；利用可穿戴设备监测并记录患者的活动，以辅助疾病的诊断和治疗；分析夜间呼吸模式以评估帕金森病的严重性等。在这场人机协作的医药革命中，人工智能正逐渐超越辅助工具的角色，开始重塑从靶点发现到临床应用的整个创新生态链。随着算法开始解读多巴胺能神经元凋亡的分子机制，我们可能已经离终结这个“震颤的世纪”不再遥远。

（作者：复旦大学附属华山医院神经内科 吴凯敏 郁金泰）